DOI:10.3969/j.issn.1673-6036.2025.07.007
中图分类号:TP391.1;|R91
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基于多源知识图谱的疾病潜在药物发现研究
1 引言
知识图谱是基于图的数据结构，本质是知识存储库，由代表实体的节点和代表实体间语义关系的边组成[1]。知识发现是从大量零散信息中提取有价值新知识的过程[2]。生物医学知识图谱能连接各类生物医学实体及其关系，提供有效组织、存储和查询生物医学知识的方式。利用知识图谱管理海量医学数据，可融合与关联分散、异构的医学知识，提升数据利用价值[3]，利于知识发现，尤其是疾病潜在药物发现。
医学知识图谱构建中，数据筛选、知识抽取、知识表示、知识融合等方法至关重要。蔡妙芝等[4]选取PubMed收录的高水平糖尿病专题文献，基于统一医学语言系统(unified medical language system，UMLS)进行知识表示，利用SemRep抽取“主语-谓语-宾语”(subject-predicate-object，SPO)三元组。Zhu Q等[5]综合34个权威数据库中罕见病的基因、蛋白质、遗传表型等关键信息，构建罕见病知识图谱。张君冬等[6]以5个国内公开大型医学数据库为数据源，通过知识重组、实体对齐、关系融合构建医学知识图谱并开展药物预测实证研究。但多数知识图谱研究数据来源局限，对实体间语义关系与权重表达不充分。因此，本研究优选多源异构生物医学数据，设计知识图谱架构，充分表达实体间语义关系及权重，通过图数据库存储并可视化，构建疾病知识图谱。
随着药物信息学数据的不断累积，基于知识图谱发现疾病潜在治疗药物成为研究热点。基于知识图谱的知识发现方法主要包括推理规则、路径发现和链路预测等[7]。张晗等[8]获取多数据库知识关联，以药物重定位为实证，采用路径搜索和链路预测推理药物在肿瘤治疗中的新用途。Nian Y等[9]利用知识图谱补全算法预测疾病与药物等实体的新关系，发现有可能预防或延缓神经退行性病变的药物。对比发现，推理规则准确且可解释；路径发现能发现深层隐含知识，但准确性和可解释性较差；链路预测简单高效，但易忽略节点间语义关系。本研究优化改进基于知识图谱的知识发现方法，为提高结果可解释性和有效性，拟综合采用各种策略开展疾病潜在药物发现研究。
本研究基于多源知识图谱进行疾病潜在药物发现，并以阿尔茨海默病为例进行实证分析。以非结构化文本数据和结构化知识库数据为数据源，构建疾病知识图谱，综合运用推理规则、路径发现及链路预测3种知识发现方法实现潜在药物发现，该方法可为疾病新药研发及临床治疗提供参考依据。
2 多源知识图谱构建及药物发现
本研究构建多源知识图谱，并基于其发现疾病潜在治疗药物，见图1。
图1 基于多源知识图谱的疾病潜在药物发现流程
2.1 疾病知识图谱构建
2.1.1 多源疾病知识图谱架构 基于UMLS词表设计知识图谱架构，定义SPO三元组中实体、关系的命名规范及属性，见图2。实体名称、实体编码、语义类型及关系名称均参照UMLS；定义7种疾病相关实体类别，包括解剖、化学物质及药物、紊乱、基因及分子序列、生物、生理和人工干预过程；关系来源指SPO三元组来源数据库名称；文献频次指SPO三元组来源的PubMed文献数量；审查状态定义为3个级别，从高到低依次为人工审查型(curated)、已知型(known)和推断型(inferred)。
图2 多源疾病知识图谱架构
2.1.2 数据收集与知识抽取 优选多源异构数据，非结构化文本数据来自PubMed、OMIM、Guideline、Medscape和疾病相关临床指南，结构化知识库数据来自CTD、DisGeNET和DrugBank。在PubMed检索某疾病相关文献，下载标题和摘要；从OMIM和Medscape下载该疾病全文介绍；在多种数据库查询并下载相关临床指南。利用SemRep从非结构化文本数据(如PubMed文献标题和摘要)中抽取SPO三元组，存入SemMedDB。由于其中未涵盖最新文献，须持续使用SemRep抽取更新。从CTD知识库下载某疾病相关的化学物质、基因及其之间的相互作用；从DisGeNET知识库下载基因-疾病关联、疾病-疾病关联数据；从DrugBank下载疾病相关的药物数据、药物-靶点关联数据，并整理为SPO三元组。
2.1.3 数据处理与清洗 (1)同篇去重。针对同一篇PubMed文献中可能抽取出相同SPO三元组的情况，对同一文献中的重复SPO三元组进行归并。(2)频次统计。为量化评估SPO三元组在不同文献中的影响力和可信度，统计每个SPO三元组的出现次数，记录为文献频次。(3)关系过滤。为提高知识图谱专指度，剔除相关度不高的语义关系和否定谓词。(4)实体过滤。在SemRep抽取结果中，剔除少量范畴宽泛的概念。
2.1.4 知识融合与知识存储 对不同来源数据进行融合处理，实现异构数据源间语义互通。(1)实体对齐。以UMLS为标准，利用Postman软件规范不同来源数据的实体名称和编码，通过编程实现实体语义类型与类别的归属对齐。(2)关系映射。依据UMLS中的语义关系，对来自结构化知识库的三元组关系进行映射，见表1。(3)属性融合。对不同来源语义关系的“审查状态”属性进行定义和融合，PubMed定义为Known，Guideline、OMIM、Medscape和DrugBank定义为Curated，CTD和DisGeNET根据原库标识分别定义为Curated、Known和Inferred。整合多个来源于不同数据库的相同三元组的审查状态属性，取级别最高的作为最终审查状态属性。
表1 来源于结构化知识库的三元组关系映射
数据来源关系类型原关系名称映射后关系名称CTD化学物质-疾病marker/mechanismCAUSEStherapeuticTREATSinferredASSOCIATED_WITH基因-疾病marker/mechanismCAUSEStherapeuticCAUSESinferredASSOCIATED_WITH化学物质-基因increasesSTIMULATESdecreasesINHIBITSaffectsAFFECTSDisGeNET基因-疾病无ASSOCIATED_WITH疾病-疾病无ASSOCIATED_WITHDrugBank药物-疾病无TREATS药物-靶点无AFFECTS
2.2 疾病潜在药物发现
基于SemMedDB[10]中存储的三元组，参考生物医学知识，构建推理规则和关联路径，改进链路预测方法，提出综合方法体系，以发现疾病潜在药物。
2.2.1 构建推理规则 构建66条药物可能治疗疾病的推理规则，见图3，其中C代表化学物质，G代表基因，D代表疾病，L代表生物，P代表生理。例如，如果SemMedDB三元组显示药物C1能抑制基因G1，而基因G1增强疾病D1，则可推理出药物C1有可能治疗疾病D1。
图3 药物可能治疗疾病的推理规则(部分)
2.2.2 构建关联路径 本研究团队[11]已构建506条药物可能治疗疾病的3-hop关联路径，每条路径含两个中间节点。例如，如果药物A是(ISA)化学物质B，化学物质B抑制(INHIBITS)基因C，基因C增强(AUGMENTS)疾病D，则药物A可能治疗(may_TREATS)疾病D，见图4。
图4 药物可能治疗疾病的路径发现规则示例
2.2.3 改进链路预测方法 采用并改进加权adamic-adar算法(weighted adamic-adar，WAA)[12]进行链路预测计算。考虑实体间语义关系，将有明确指向的语义谓词的权重设为频次×1，无明确指向的语义谓词的权重设为频次×0.5。
2.2.4 提出综合方法体系 对比推理规则、路径发现及链路预测3种方法发现[11]，推理规则预测效果较好，路径发现预测效果不如推理规则，但能增强发现深度，二者可互补。推理规则与路径发现依据规则预测，链路预测基于网络中间节点数量和权重预测，两类方法原理不同。因此融合3种方法提出综合药物发现策略：先融合推理规则与路径发现结果，取并集整合；再将并集结果与改进权重的WAA链路预测结果结合，取交集精炼，作为最终疾病潜在药物发现结果，以提高预测结果准确性和全面性。
3 实证研究
3.1 阿尔茨海默病知识图谱构建
以阿尔茨海默病为例进行实证研究。按前述数据收集方法收集阿尔茨海默病相关多源异构数据。非结构化文本数据方面，在PubMed检索到122 797篇文献，以该疾病规范名称在其他数据库查询并下载数据。结构化知识库数据方面，在DisGeNET知识库获取22 476条疾病-疾病关联数据、3 398条基因-疾病关联数据；在DrugBank知识库获取药物11种、阿尔茨海默病药物-靶点数据100条。按前述方法框架，对收集的阿尔茨海默病相关多源异构数据进行知识抽取、处理与清洗、融合，构建阿尔茨海默病知识图谱。该知识图谱含282 870个三元组、67 780个实体和28种语义关系。将三元组数据导入Neo4j图数据库存储并可视化，局部示例，见图5，右侧列有节点“阿尔茨海默病”的属性。
图5 阿尔茨海默病知识图谱局部展示
注：不同颜色表示不同的实体类别，红色表示疾病(紊乱)，黄色表示基因及分子序列，浅粉色表示化学物质及药物，浅绿色表示解剖学，蓝色表示生理过程，深粉色表示人工干预过程，深绿色表示生物种类。
3.2 阿尔茨海默病潜在药物发现结果
应用前述方法共预测出可能治疗阿尔茨海默病的药物3 759种，包含了阿尔茨海默病知识图谱中Curated药物104种、Known药物2 861种，均为已知药物，占比79.08%，体现了该方法的可靠性。
排除已知药物，进一步分析其他药物。经人工审核，去除结果中泛指的药物类。针对阿尔茨海默病，筛选推理规则与路径发现得到的SPO频次均大于等于3的化学物质及药物，共得到184种。将潜在药物先按推理规则发现频次降序排列，再依次按路径发现频次、链路预测得分降序排列，排名前10位的潜在治疗药物或化学物质，见表2。
表2 预测的阿尔茨海默病潜在治疗药物(排名前10位)
序号药物名称推理规则频次(次)路径发现频次(次)链路预测得分(分)1NR4A2 protein, human97520.362Isoaspartate63970.193Glimepiride627012.704Platelet-Derived Growth Factor51943.335Anakinra51840.176Acetoacetates5930.237Selenocysteine5880.318alpha-Linolenic Acid5821.299beta-Actin5271.5610Nociceptin4180.21
3.3 阿尔茨海默病潜在药物分析
结合现有文献及知识库，对预测的阿尔茨海默病潜在治疗药物进行分析，其中治疗可能性较高的3种药物如下。一是人类NR4A2蛋白(NR4A2 protein，human)，对于中脑多巴胺能神经元的发育、功能和维持至关重要。研究[13]发现，敲除NR4A2会显著加重阿尔茨海默病病理症状，而激活NR4A2可减缓年龄相关记忆衰退，减少小鼠大脑神经炎症。二是格列美脲(glimepiride)，能降低血浆血糖和糖化血红蛋白水平。研究[14]表明，其可通过抑制BACE1活性阻止淀粉样蛋白产生，有望成为治疗2型糖尿病相关阿尔茨海默病的潜在药物。三是乙酰乙酸酯(acetoacetates，AcAc)，研究[15]发现，其通过促进脑源性神经营养因子和抑制炎症来改善患阿尔茨海默病小鼠的记忆力，表明其可能有益于阿尔茨海默病患者的正常脑功能，对阿尔茨海默病具有治疗作用。
4 结语
本研究设计疾病知识图谱架构，优选生物医学多源异构数据，经知识抽取、数据处理与清洗、知识融合构建疾病知识图谱。随后构建推理规则及3-hop关联路径，改进链路预测方法，提出融合推理规则、路径发现与链路预测方法的综合方法，以发现疾病潜在治疗药物。以阿尔茨海默病为例开展实证研究，构建多源阿尔茨海默病知识图谱，并利用Neo4j进行知识存储与可视化展示。采用综合知识发现策略，共获取3 759种可能治疗阿尔茨海默病的药物，经筛选得到184种潜在治疗药物，为阿尔茨海默病治疗药物深入研究提供线索。本研究存在一定局限性，方法体系有人工参与环节，后续将提升自动化水平。未来拟开放共享多源疾病知识图谱，构建疾病知识推荐平台，方便生物医学专业人员快速检索信息，为疾病诊断和治疗提供参考与辅助。
作者贡献：陈星羽负责数据处理与分析、论文撰写；侯跃芳负责研究设计、论文修订；赖书兰、梅佳月负责数据收集与处理、论文撰写与修订；李梓萌、韩玙蔓负责数据处理。
利益声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
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